GRUPO 4

1. Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH homocigota)

Para el paciente: Las personas con hipercolesterolemia familiar homocigota tienen niveles de LDL extremadamente altos desde la infancia (a menudo > 500 mg/dL) que no responden a medicamentos, y desarrollan arteriosclerosis grave muy joven. La aféresis de LDL elimina directamente el colesterol malo de la sangre cada 1–2 semanas, previniendo infartos y alargando la vida.

Fisiopatología: Mutaciones bialélicas en el receptor LDL (o PCSK9, ApoB, LDLRAP1) provocan incapacidad total de retirar LDL de la circulación. El LDL-C puede superar 500–1000 mg/dL. Los depósitos en válvula aórtica, carótidas y coronarias causan infarto antes de los 20 años sin tratamiento. La LDL-aféresis reduce LDL en 60–75% por sesión (plasma filtration adsorption —DFPP— o adsorción directa con columnas dextran-sulfato o heparina-sefarosa).

Evidencia clave: Registro japonés (Tatami et al.) y europeo muestran reducción de eventos cardiovasculares del 70–80% vs. sin aféresis. La terapia génica y los inhibidores PCSK9 + inclisirán han complementado pero no reemplazado la aféresis en formas homocigotas.

Evolución histórica: Indicación paradigmática. Cat I grado 1A — la máxima evidencia — desde que GRADE fue incorporado en 5ª ed. Uno de los primeros usos de LDL-aféresis desarrollados clínicamente, incluyendo en el HGM por el Dr. Anaya desde los años 1980-90. La 9ª ed. actualiza datos con los nuevos inhibidores PCSK9 pero mantiene Cat I.

Referencias: Thompson GR et al. Atherosclerosis 2010;211:9. Moriarty PM et al. J Clin Lipidol 2019;13:639. ASFA 2023 fact sheet 48.

2. Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH heterocigota — casos refractarios)

Para el paciente: En las formas heterocigotas graves (un gen mutado) que no alcanzan el objetivo de LDL a pesar de las máximas dosis de estatinas y otros fármacos, la LDL-aféresis bimensual o semanal puede ser necesaria para prevenir enfermedad cardiovascular prematura.

Fisiopatología: LDL-C habitualmente 250–450 mg/dL con un receptor LDL funcionante al 50%. Con estatinas potentes + ezetimiba puede no alcanzarse el objetivo (< 55–70 mg/dL según riesgo). La aféresis quincenal o semanal mantiene el promedio de LDL en rango aceptable.

Evolución histórica: Cat II consistente en ASFA desde 1ª ed. con grado 1A. JSA eleva a Cat I la HFH heterocigota con enfermedad coronaria o riesgo muy alto. La llegada de PCSK9i ha reducido la necesidad en muchos pacientes pero no la ha eliminado en formas con intolerancia a estatinas o falta de respuesta.

Referencias: ASFA 2023 fact sheet 48. Moriarty PM et al. J Clin Lipidol 2019;13:639.

3. Hiperlipoproteinemia Lp(a) con enfermedad cardiovascular progresiva

Para el paciente: La Lp(a) es una partícula de colesterol que, cuando está muy elevada, daña arterias y válvulas cardíacas. No hay fármaco oral aprobado que la reduzca suficientemente. La LDL-aféresis es el único método que la elimina de la sangre de forma eficaz a largo plazo, y en el Hospital Gregorio Marañón es la indicación más realizada desde hace más de una década.

Fisiopatología: La Lp(a) es una lipoproteína que porta LDL unida covalentemente a la apolipoproteína(a), con efectos proaterogénicos y protrombóticos. Con niveles > 60–120 mg/dL se asocia a enfermedad cardiovascular arteriosclerótica progresiva y estenosis valvular aórtica. La LDL-aféresis reduce Lp(a) un 60–75% por sesión. Ningún fármaco oral reduce Lp(a) suficientemente (niacina en desuso; PCSK9i modesta reducción ~25%). Los oligo­nucleótidos antisentido (pelacarsen, olpasiran) están en fase 3.

Evidencia clave: Pro-LDL-C registry (Leebmann et al. Circulation 2013, n=170): reducción de eventos cardiovasculares mayores del 80% con aféresis regular en Lp(a)-hiperlipoproteinemia con ECVap. Aprobada por la FDA como indicación explícita de LDL-aféresis en 1996.

Evolución histórica: Incorporada como indicación propia en 5ª ed. (2010) con Cat I. En el HGM, la Lp(a) se convirtió en la enfermedad más tratada a partir de 2016 y lidera ininterrumpidamente desde entonces (incluyendo Memoria 2023 con Lp(a) como nº1 por séptimo año consecutivo). La separación de Lp(a) de la HFH como entidad independiente fue también aplicada retrospectivamente en las Memorias del HGM a partir de 2015.

Referencias: Leebmann J et al. Circulation 2013;128:2567. Moriarty PM et al. Atherosclerosis 2019;283:21. ASFA 2023 fact sheet 49.

4. Hipertrigliceridemia grave con pancreatitis aguda

Para el paciente: Cuando los triglicéridos superan los 1000 mg/dL provocan pancreatitis grave. La plasmaféresis puede eliminarlos rápidamente cuando el ayuno y los fármacos no son suficientes, reduciendo el riesgo de fallo multiorgánico.

Fisiopatología: Los triglicéridos > 1000 mg/dL (a veces > 5000) producen lipemia láctea. Los ácidos grasos libres generados por las lipasas pancreáticas en este ambiente dañan el acino pancreático. La PEX o el doble filtrado (DFPP) eliminan hasta el 80% de los triglicéridos en una sola sesión.

Evolución histórica: Cat III desde 3ª ed. La falta de ensayos aleatorizados (enfermedad poco frecuente en presentación grave) impide ascender la evidencia. JSA la eleva a Cat II, reflejando mayor uso clínico en Japón. La 9ª ed. mantiene Cat III pero reconoce el uso clínico extendido.

Referencias: Chen JH et al. J Clin Apher 2004;19:7. ASFA 2023 fact sheet 44.

5. Enfermedad de Refsum

Para el paciente: La enfermedad de Refsum es una enfermedad rara en la que el ácido fitánico (presente en ciertos alimentos) se acumula en el organismo y daña los nervios, la retina y el corazón. La dieta sola a veces no es suficiente para controlarlo, y la plasmaféresis elimina el exceso de ácido fitánico.

Fisiopatología: Déficit de fitanoil-CoA-hidroxilasa (PHYH) o PEX7. El ácido fitánico (derivado del fitol de clorofila) se acumula en tejidos, produciendo polineuropatía, retinitis pigmentosa, ataxia cerebelosa y cardiopatía. La PEX lo elimina directamente. La dieta baja en fitánico es el pilar del tratamiento, pero en crisis aguda o niveles muy elevados la PEX es necesaria.

Evolución histórica: Cat II desde 1ª ed. Una de las indicaciones metabólicas más antiguas, basada en fisiopatología clara aunque con evidencia de series pequeñas.

Referencias: Zolotov S et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:7. ASFA 2023 fact sheet 80.

6. Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) — LDL-aféresis

Para el paciente: Algunos estudios sugieren que la LDL-aféresis puede ralentizar la progresión de la degeneración macular eliminando lípidos que se depositan debajo de la retina. No es un tratamiento estándar, pero puede considerarse en casos seleccionados que no responden a otras opciones.

Fisiopatología: Los drusen subretinianos contienen lipoproteínas. La teoría lipídica de la DMAE postula que la eliminación de lipoproteínas aterogénicas mejoraría la microcirculación coroidea y reduciría los depósitos.

Evidencia clave: MIRA-1 study (Pulido et al. Am J Ophthalmol 2006): sin beneficio en DMAE neovascular. Evidencia inconsistente y tratamientos anti-VEGF más eficaces han desplazado el interés.

Evolución histórica: Cat III con grado 2B (alguna señal de eficacia pero no confirmada) desde 4ª ed. Prácticamente en desuso tras el éxito del ranibizumab y otros anti-VEGF.

Referencias: Pulido JS et al. Am J Ophthalmol 2006;141:635. ASFA 2023 fact sheet 29.

7. Enfermedad de Wilson — Fallo hepático agudo (forma fulminante)

Para el paciente: En la forma fulminante de la enfermedad de Wilson, el cobre acumulado se libera súbitamente en la sangre, causando fallo hepático y renal gravísimos. La plasmaféresis es un puente vital que elimina el cobre libre y la bilirrubina hasta poder realizar el trasplante hepático.

Fisiopatología: Déficit de ATP7B: acumulación progresiva de cobre en el hígado. La crisis fulminante libera cobre libre que provoca hemólisis intravascular y necrosis hepática masiva. La PEX reemplaza el plasma con cobre libre por plasma fresco, que también aporta factores de coagulación. La IA puede ser más selectiva.

Evolución histórica: Cat I desde 3ª ed. Indicación de urgencia puente a trasplante. El trasplante hepático es el único tratamiento definitivo en la forma fulminante.

Referencias: Korman JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:702. ASFA 2023 fact sheet 76.

8. Porfiria aguda intermitente — Crisis grave

Para el paciente: La porfiria aguda intermitente provoca crisis de dolor abdominal, debilidad muscular y problemas nerviosos. Cuando el tratamiento estándar con hemina no funciona bien, la plasmaféresis puede usarse para eliminar el exceso de porfirinas tóxicas.

Fisiopatología: Déficit de hidroximetilbilano sintasa. Las crisis producen acumulación de ácido δ-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), neurotóxicos. La PEX podría eliminar estos metabolitos y aportar proteínas transportadoras. El tratamiento de primera línea es la hemina (hemin); el givosiran (ARNi) ha transformado la prevención.

Evolución histórica: Cat III desde 4ª ed. Evidencia anecdótica, tratamiento de rescate cuando hemina no disponible o fracasa.

Referencias: Anderson KE et al. Ann Intern Med 2005;142:439. ASFA 2023 fact sheet 73.

9. Protoporfiria eritropoyética — Fallo hepático

Para el paciente: En los raros casos en que la protoporfiria afecta al hígado provocando fallo hepático, la plasmaféresis puede eliminar el exceso de protoporfirina IX circulante mientras se espera un trasplante hepático.

Fisiopatología: Déficit de ferroquelatasa (FECH). La protoporfirina IX acumulada es hepatotóxica. La PEX es un puente a trasplante hepático en el fallo hepático avanzado.

Referencias: ASFA 2023 fact sheet 74. Sarkany RP. Br J Dermatol 2001;145:187.

10. Hiperoxaluria primaria — Pretrasplante hepático/renal

Para el paciente: La hiperoxaluria primaria tipo 1 provoca acumulación de oxalato que destruye los riñones y otros órganos. La plasmaféresis puede reducir el oxalato plasmático mientras se espera el trasplante de hígado (que corrige el defecto enzimático).

Fisiopatología: Déficit de alanina-glioxilato aminotransferasa (AGXT) hepática. El oxalato se acumula sistémicamente (oxalosis). La hemodiálisis intensiva o PEX reduce oxalato sérico pretrasplante. El lumasiran (ARNi) está cambiando el tratamiento.

Referencias: ASFA 2023 fact sheet 66. Hoppe B et al. Kidney Int 2011;80:1234.

11. Tirotoxicosis grave / Tormenta tiroidea

Para el paciente: En una tormenta tiroidea (niveles extremos de hormona tiroidea con fallo multiorgánico), la plasmaféresis puede eliminar rápidamente las hormonas tiroideas y las proteínas transportadoras cuando los medicamentos habituales no son suficientemente rápidos.

Fisiopatología: La PEX elimina T3, T4 y TBG circulantes, además de anticuerpos estimuladores del receptor de TSH (TRAb) en la enfermedad de Graves. Complementa el tratamiento con antitiroideos, yodo, corticoides y propranolol.

Evolución histórica: Cat III desde 5ª ed. Tratamiento de rescate en casos graves refractarios o ante necesidad quirúrgica urgente. JSA eleva a Cat II dado uso clínico extendido en Japón.

Referencias: Binimelis J et al. J Endocrinol Invest 1985;8:401. ASFA 2023 fact sheet 69.

12. Calcifilaxis (Arteriolopatía urémica calcificante)

Para el paciente: La calcifilaxis es una enfermedad grave en pacientes renales donde el calcio se deposita en los vasos de la piel causando úlceras muy dolorosas. La LDL-aféresis puede ayudar eliminando lipoproteínas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen al proceso.

Fisiopatología: Calcificación y oclusión de arteriolas cutáneas con isquemia. El tiosulfato sódico es el tratamiento principal. La LDL-aféresis se ha usado en series pequeñas con cierta mejoría de las úlceras, posiblemente por su efecto antiinflamatorio y de eliminación de proteínas de coagulación.

Evolución histórica: Incorporada en 6ª ed. (2013) como Cat III. Evidencia limitada a series de casos.

Referencias: Brandenburg VM et al. Nephrol Dial Transplant 2017;32:126. ASFA 2023 fact sheet 18.

13. Intoxicación farmacológica grave unida a proteínas plasmáticas

Para el paciente: Algunos medicamentos o tóxicos se unen mucho a las proteínas de la sangre y no pueden eliminarse bien con otros métodos. La plasmaféresis puede eliminar el plasma contaminado y reemplazarlo, especialmente cuando se dispone de un antídoto pero hay que ganar tiempo.

Fisiopatología: La PEX es eficaz para fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas (> 80%), gran volumen de distribución plasmático, o en situaciones donde otros métodos de eliminación (carbón activado, diálisis) son insuficientes. Ejemplos: intoxicación por amanita y tóxicos hepatotóxicos, sobredosis de levotiroxina, intoxicación por diltiazem, etc.

Evolución histórica: Cat III desde 1ª ed. Tratamiento individualizado según el toxicocinética del agente.

Referencias: Winchester JF et al. Am J Kidney Dis 2003;41:S13. ASFA 2023 fact sheet 51.

14. Envenenamiento por hongos (Amanita phalloides)

Para el paciente: La Amanita phalloides es el hongo más venenoso de Europa. Sus toxinas (amatoxinas) no tienen antídoto y destruyen el hígado. La plasmaféresis puede eliminar las amatoxinas circulantes en las primeras horas como tratamiento puente al trasplante hepático.

Fisiopatología: La α-amanitina inhibe la ARN-polimerasa II, produciendo necrosis hepática centrolobulillar. La PEX en las primeras 24-36 horas puede eliminar la toxina antes de que se una irreversiblemente al tejido hepático. El uso de IA con silibinina o carbón activado ha mostrado eficacia en series europeas.

Evolución histórica: Cat III desde 3ª ed. La IA con silibinina es más reciente. Evidencia basada en series retrospectivas en centros europeos, especialmente de Europa Central y del Este donde la intoxicación es más frecuente.

Referencias: Jander S & Bischoff J. Ther Apher 2000;4:303. ASFA 2023 fact sheet 59.

15. Arteriosclerosis obliterans (Isquemia crónica de miembros inferiores — ASO)

Para el paciente: En la arteriosclerosis grave de las piernas con dolor en reposo o riesgo de amputación, la LDL-aféresis o el doble filtrado de plasma pueden mejorar la circulación eliminando lipoproteínas aterogénicas, fibrinógeno y factores de coagulación que espessan la sangre y obstruyen los vasos pequeños.

Fisiopatología: La ASO (arteriosclerosis obliterans, Fontaine III–IV) produce isquemia crónica crítica de miembros inferiores por placas de ateroma en arterias femorales, poplíteas y tibiales. La LDL-aféresis reduce LDL-C, Lp(a), fibrinógeno, viscosidad plasmática y proteína C reactiva. El DFPP (doble filtrado) elimina fibrinógeno y macroglobulinas que aumentan la viscosidad sanguínea en la microcirculación periférica. El mecanismo de mejora clínica combina el efecto lipídico, reológico y antiinflamatorio. La revascularización quirúrgica o endovascular es el tratamiento primario; la aféresis es complemento o alternativa en pacientes no revascularizables.

Evidencia clave: Múltiples estudios japoneses muestran mejoría del índice tobillo-brazo (ITB), reducción del dolor en reposo y cicatrización de úlceras isquémicas en pacientes con ASO refractaria a tratamiento farmacológico. El registro japonés de LDL-aféresis (Tatami et al.) incluye pacientes con ASO entre las indicaciones lipídicas no cardíacas. Evidencia de nivel 2B — series prospectivas no controladas con señal consistente.

Evolución histórica: Ausente en todas las ediciones ASFA. La JSA la incorpora en 2021 como Cat II/2B, reflejo de una larga tradición clínica japonesa en el uso de LDL-aféresis para patología vascular periférica de alto riesgo, impulsada por la alta prevalencia de diabetes y arteriosclerosis en la población envejecida japonesa. La técnica de elección en Japón es la columna de dextransulfato (LA-15; Kaneka) o el DFPP con membranas Cascadeflo EC-40W.

Nota clínica: Esta indicación es paradigmática de la diferencia entre guías ASFA (que exige ECA para Cat I–II y no reconoce esta indicación sin ensayo aleatorizado en EE.UU.) y la JSA (que acepta evidencia observacional de larga tradición clínica en un contexto de alta prevalencia).

Referencias: Tatami R et al. Atherosclerosis 1992;95:11. Kobayashi S et al. Ther Apher 2003;7:469. JSA 2021 fact sheet (Arteriosclerosis obliterans).

16. Enfermedad de Buerger (Tromboangeítis obliterante)

Para el paciente: La enfermedad de Buerger es una inflamación grave de las arterias y venas de manos y pies que afecta principalmente a fumadores jóvenes y puede llevar a la amputación. Dejar de fumar es el tratamiento más importante. En casos graves con isquemia crítica, la LDL-aféresis puede mejorar la circulación eliminando factores inflamatorios y de coagulación circulantes.

Fisiopatología: La tromboangeítis obliterante (TAO) es una vasculitis segmentaria no aterosclerótica que afecta arterias y venas de calibre pequeño y mediano en las extremidades. Su patogenia implica hipersensibilidad al tabaco con activación endotelial, depósito de anticuerpos anticolágeno y formación de trombos inflamatorios oclusivos. La LDL-aféresis o el DFPP eliminan fibrinógeno, LDL oxidado, complejos inmunes y mediadores proinflamatorios circulantes. El abandono del tabaco es condición indispensable para cualquier respuesta terapéutica.

Evidencia clave: Series japonesas de 10–30 pacientes muestran mejoría del dolor isquémico y cicatrización de úlceras en algunos casos graves no revascularizables. Nishikawa T et al. (Ther Apher Dial 2004) documentaron respuesta en 8 de 12 pacientes con TAO estadio III–IV. La evidencia es limitada (2B) por el carácter raro de la enfermedad y la ausencia de ECA.

Evolución histórica: Exclusiva de la JSA 2021 (Cat II /2B). No aparece en ninguna edición ASFA. Refleja la experiencia acumulada en Japón, donde la TAO tiene una prevalencia histórica mayor que en Europa o EE.UU., posiblemente por factores genéticos y de hábito tabáquico.

Técnica preferida en Japón: DFPP con membranas de segunda etapa de fraccionamiento (Cascadeflo EC-20W o EC-40W) por su capacidad de eliminar fibrinógeno de alto peso molecular y Lp(a).

Referencias: Nishikawa T et al. Ther Apher Dial 2004;8:253. Asakura H et al. Int J Cardiol 2007;122:S16. JSA 2021 fact sheet (Buerger's disease / TAO).

17. Amiloidosis asociada a diálisis (β2-microglobulina) — Columna Lixelle®

Para el paciente: Los pacientes en diálisis durante muchos años pueden acumular una proteína llamada β2-microglobulina que forma depósitos en las articulaciones, tendones y huesos, causando dolor grave y síndrome del túnel carpiano. La columna Lixelle® es un sistema de hemoperfusión que elimina selectivamente esta proteína de la sangre durante la sesión de diálisis.

Fisiopatología: La β2-microglobulina (β2M, PM ~11.800 Da) se produce en todas las células nucleadas y se elimina normalmente por el riñón. En pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis, se acumula a concentraciones plasmáticas 20–40 veces por encima del rango normal. Los depósitos de amiloide β2M en estructuras periarticulares, túnel carpiano, espacio epidural y huesos producen artropatía destructiva, fracturas patológicas y compresión medular. La columna Lixelle® (Kaneka, Japón) contiene celulosa porosa funcionalizada con hexadecil (C16) que adsorbe β2M selectivamente por interacción hidrofóbica. Se usa en modo de hemoperfusión simultánea con la hemodiálisis habitual ("on-line").

Evidencia clave: El ensayo japonés multicéntrico (Hara M et al. Kidney Int 2004, n=142) demostró reducción significativa de niveles de β2M y mejoría del dolor articular con Lixelle en pacientes de diálisis crónica. La columna Lixelle® fue aprobada por el Ministerio de Salud japonés en 1996 y ha tratado a más de 20.000 pacientes en Japón. No hay equivalente regulatorio en EE.UU. ni Europa (razón probable de ausencia en ASFA).

Evolución histórica: Ausente en todas las ediciones ASFA, posiblemente porque Lixelle® es un dispositivo aprobado exclusivamente en Japón y la amiloidosis por diálisis tiene menor prevalencia con las membranas de alta permeabilidad modernas (que eliminan algo de β2M) y los trasplantes precoces. La JSA la incorpora en 2021 como Cat II/2B, consolidando décadas de uso clínico japonés. Es un ejemplo paradigmático de la Categoría P que ASFA hubiera asignado en su 4ª edición de haberse conocido el dispositivo en EE.UU. en 2007.

Nota técnica: La columna Lixelle® S-35 (35 mL) y Lixelle® H-100 (100 mL) difieren en capacidad. Se conecta en serie con el circuito de diálisis. Cada sesión elimina ~60–70% de la β2M circulante en una sesión de 4 horas.

Referencias: Hara M et al. Kidney Int 2004;66:362. Ronco C et al. Kidney Int 2001;62:S34. JSA 2021 fact sheet (Dialysis-related amyloidosis / Lixelle).